새로운 항암치료 시장을 선도하다
NeoPepsee 머신러닝 신항원 예측 알고리즘 기반 CART 대체 개인맞춤 T 면역세포 치료제 개발
어느덧 흔한 질병이 되어버린 암. 다행히 의술이 발달하여 최근의 생존율은 70%로 늘어나고 있습니다. 그러나 이는 기술의 발달이 가져온 변화로, 치료제가 가져온 변화는 아닙니다. 현재까지 알려진 항암면역치료제의 한계점 해결을 기대할 수 있는 새로운 치료제 개발에 대해 알아봅니다.
암세포의 면역반응과 기존 항암치료의 한계
암은 근본적으로 누적된 유전자의 변이에 의해 발생이 되는데, 보통 고형암의경우에는 약 60개의 유전자 변이가 발견되지만 항암면역반응에도 불구하고 암이진행되어 전이됩니다. 면역세포는 항원제시세포가 암세포 유래 단백질을 분해하여9~12개의 아미노산길이의 펩타이드로 만들어 MHC단백(조직적합성항원)에결합되면 세포막에도 발현이 되는데요. 이를 인지할 수 있는 T-세포 수용체를 가진T-면역세포와 결합하게 되면 항암면역이 활성화되어 암세포 사멸이 유도되지만, 이때암세포의 여러 방어기전을 통해 면역세포의 공격을 무효화시켜 암이 증식하게 되는것입니다.
최근 암세포의 면역관문 중 PD-1과 CTLA-4를 억제하는 면역관문억제제의 획기적인 임상시험 성공으로 2018년도 노벨상을 수상한 바 있지만, 면역관문억제제는 폐암이나 흑색종 등 유전체 변이가 특히 많은 암, 그 중에서도 30% 정도의 환자에서만 치료 효과가 나타납니다.
기존 항암면역치료제인 CAR-T 세포는 특정 암종의 암세포 표면에 공통적으로과발현되는 항원을 표적으로 만든 항체의 항원결합부위와 T-세포 활성화에 관여하는 신호전달부위의 키메라를 제작, 환자의 T-세포에 강제로 발현시켜 MHC반백의 다양성으로 인한 개별성의 영향을 효과적으로 차단하는 전략을 가지고 있습니다. 강력한 면역반응으로 인해 사이토카인 스톰과 같은 전신부작용이 동반된다는 것을 감안해야 하죠. 그 외에도 여러 가지 한계점을 지니고 있지만, 중요한 점은 CAR-T 세포는 세포 표면에 발현되는 항원만을 표적 가능한데 고형암에는 정상세포에 발현되지 않는 세포막에 발현되는 단백질이 없어 표적이 없다는 것입니다.
Neopepsee 파이프라인을 가동해 신항원 동정 프로그램을 개발하다
이렇게 현재까지 알려진 항암면역치료제의 한계점을 해결하면서 말기암 환자의완치를 기대할 수 있는 T-면역세포 치료제의 개발이 요구됨에 따라, 신항원(Neoantigen)의 임상적 중요성을 짚어볼 필요가 있습니다. 신항원(Neoantigen)이란면역반응을 유도하는 변이가 있는 펩타이드입니다. 실제 암세포가 가진 변이 유전자중에서 10% 정도만 면역반응을 유도하여 신항원이 될 수 있으며, 암세포로부터유래한 변이 펩타이드인 신항원이 항원제시세포의 MHC단백에 결합하여 세포막에발현되면 T-면역세포의 수용체에 결합하여 면역반응을 활성화시킬 수 있어요. 다만MHC단백의 다양성으로 펩타이드에 대한 친화력이 다르게 나타나며, 2만 명 환자의암유전체를 분석한 결과 모든 환자의 신항원 역시 다르게 나타나죠.
그래서 연구진은 신항원 분석의 척도 9가지를 동시에 고려하는 머신 러닝 기법을적용, 가장 진보된 신항원 탐지 알고리즘인 Neopepsee를 개발했습니다. 최근 이를검증하여 Neopepsee가 같은 환자 유전체 분석 데이터인 pVacSeq와 직접 비교했을때 위양성도를 2~3배 낮추었다는 결과를 논문으로 발표(Annals of Oncology2018)했답니다.
핵심 기술과 주요 연구 내용
환자의 암조직 및 혈액을 Neopepsee 유전체 분석을 통해 특이 신항원을 동정하고 검증하며, 환자 유래 수지상세포를 신항원 펩타이드로 성숙시킵니다. 성숙된 수지상세포로 환자 유래 T-세포를 활성화시킨 후, G-Rex 자체보유 기술을 이용하여 세포 수를 증폭시켜 환자에게 혈관주사로 투입하는 프로세스입니다.
환자 개인별 암조직의 신항원 동정 유전체 분석 기술인 Neopepsee 파이프라인을 가동하고 국제 협력을 통한 정확성 향상 및 상용화가 가능한 신항원 동정 프로그램을 개발하며, Neopepsee를 이용해 탐지된 신항원을 대상으로 개인 맞춤 항암 T-면역세포 치료제 및 프로세스를 구축했습니다. 또한 전임상 비임상 독성 시험을 통해 동물 실험에서 동일 과정을 거친 T-면역세포를 주입하여 항암 효과 및 사이토카인 스톰 등의 부작용이 없음을 검증합니다. 이를 통해 머신러닝 기반의 신항원 탐지 알고리즘인 Neopepsee를 이용해 탐지된 신항원 대상 개인 맞춤 항암 T-면역세포 치료제와 이를 구축하기 위한 전체 프로세스의 SOP를 확립, 환자에게 적용하는 것이 최종 목표입니다.
기술적 측면
개발된 NeoPepsee를 통해 현존하는 가장 정확한 신항원 동적 기술을 확립하고, 난치암 및 다양한 고형암에 적용이 가능한 진정한 환자 맞춤형 항암 면역 치료제 개발(신항원 치료용 vaccine 및 자가 메모리 T cell)의 핵심기반기술을 구축하여 해외항암 치료 기술을 선도할 수 있습니다.
경제, 산업적 측면
연구진이 개발한 암 특이적 항원들의 분석을 통한 새로운 항암 치료 모델의 정립과 기술의 이전은 국내 면역세포 치료시장의 확대 뿐만 아니라 해외 면역세포 치료시장의 다국적 제약사와 협력하여 신산업 창출을 유도할 것입니다. 더불어 더 많은 환자들에게 사용할 수 있는 개인 맞춤형 신약으로써 적절한 first-in-class Candidate가 될 수 있으리라 생각됩니다.
사회적 측면
CART 세포 치료제의 대상이 극소수인 것과는 달리 특별한 치료 표적이 없는 난치암과 기존 항암약물에 대한 내성이 생긴 말기 환자들에게 보편적으로 적용할 수 있어 완치가 가능한 면역세포 치료 방법이 될 것으로 기대됩니다.
시사점
▶ 2016년 시티은행 시장 보고서에 따르면 향후 10년간 항암면역치료가 암 치료 시장의60%를 차지, 350억 달러의 시장규모에 이를 것이라고 전망했습니다. 최근소규모이긴 하나 국외의 최소 3기관에서 기존 유전체 분석 기반 신항원 동정기술을사용해 신항원을 예측한 후 이에 대한 펩타이드, RNA, 또는 신항원으로 활성화된항원제시세포를 이용한 항암 백신 임상시험을 성공적으로 수행한 바 있습니다.
▶ 국내의 암 면역치료 연구는 진단 및 효과예측을 위한 마커 개발과 면역관문억제제신약 후보 임상시험에 대해 이루어져 왔습니다. 같은 종류의 환자 군에 대한 과잉경쟁이 초래되고 있는 만큼, 신항원의 존재 혹은 신항원의 발굴을 바탕으로 하는개인맞춤치료에 대한 연구개발에 무게를 실어야 합니다.
출처 : KEIT PD 이슈리포트
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